近年來(lái)，新一代抗腫瘤藥物的興起讓腫瘤的治療從細(xì)胞毒性藥物治療時(shí)代跨越到基于基因組測(cè)序的精準(zhǔn)靶向治療新時(shí)代。并且，經(jīng)過(guò)充分的臨床證明，分子靶向治療不僅能精準(zhǔn)地“殺滅腫瘤”，而且能延緩腫瘤發(fā)展進(jìn)而延長(zhǎng)患者帶瘤生存期，腫瘤患者的終極治療目標(biāo)將從“治愈”轉(zhuǎn)向“慢性病管理”理想狀態(tài)，就像有人要一直服用降壓藥、降糖藥一樣，癌癥也可以看作是一種慢性病，只不過(guò)是一直服用抗腫瘤藥。以肺癌為例，從前肺癌晚期平均生存時(shí)間只有10個(gè)月左右，現(xiàn)在50%的肺癌晚期患者生存期可以通過(guò)一代一代的靶向藥序貫治療達(dá)到三四年。

但是臨床中還是有很多患者對(duì)靶向治療一知半解，不了解它的適應(yīng)癥，潛在風(fēng)險(xiǎn)，選擇的時(shí)機(jī)等等，今天，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將為大家系統(tǒng)的科普，希望給想要選擇靶向治療的病友們答疑解惑，提供幫助。

內(nèi)容大綱:

一，什么是靶向治療？

二，靶向治療與化療有什么區(qū)別？

三，靶向治療的靶標(biāo)是如何確定的？

四，靶向治療分為哪幾類？

五，如何確定自己適不適合靶向治療？

六，靶向治療的局限性有哪些？

七，靶向治療有副作用嗎？

八，目前各類癌癥獲批上市的靶向藥有哪些？

九，哪些靶向藥可以不用檢測(cè)靶點(diǎn)？

十，接受靶向治療的最佳時(shí)機(jī)是什么時(shí)間？

一，什么是靶向治療？

所謂靶向治療，是指在細(xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，也就是我們通常說(shuō)的靶標(biāo)，（該位點(diǎn)可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段）設(shè)計(jì)相應(yīng)的靶向藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特意選擇致癌位點(diǎn)相結(jié)合，通過(guò)干擾參與癌癥生長(zhǎng)，發(fā)展和傳播，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)不同患者和疾病的精準(zhǔn)治療并取得最佳治療效果！

二，靶向治療與化療有什么區(qū)別？

第一，靶向治療作用于與腫瘤相關(guān)的特定分子靶點(diǎn)；而大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)所有快速分裂的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均起作用。

第二，靶向治療是刻意選擇并設(shè)計(jì)作用于特定的分子靶點(diǎn)；而大部分化療標(biāo)準(zhǔn)方案則用于殺死細(xì)胞。

第三，靶向治療常常是細(xì)胞抑制劑（cytostatic，也就是說(shuō)，它們具有細(xì)胞抑制性，阻斷了腫瘤細(xì)胞增殖），而標(biāo)準(zhǔn)化療藥物具有細(xì)胞毒性（cytotoxic，也就是說(shuō)，它們通過(guò)細(xì)胞毒性，直接殺死腫瘤細(xì)胞）。

三，靶向治療的靶標(biāo)是如何確定的？

靶向治療目前是許多抗癌藥物開(kāi)發(fā)的焦點(diǎn)。而靶向治療研發(fā)成功的先決條件就是要找到良好的靶標(biāo)，最理想的靶標(biāo)就是只存在于癌細(xì)胞而不存在正常細(xì)胞。基于這種特異性靶標(biāo)研發(fā)的藥物能達(dá)到最大限度殺滅癌細(xì)胞，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有傷害的目的。

1，找到最佳靶標(biāo)的一種方法是找出存在于癌細(xì)胞但不存在正常細(xì)胞或在癌細(xì)胞中更豐富的蛋白質(zhì)作為潛在的靶標(biāo)，特別這些蛋白還參與細(xì)胞生長(zhǎng)或存活。比如人表皮生長(zhǎng)因子受體2蛋白（HER-2）。HER-2在一些癌細(xì)胞的表面上以高水平表達(dá)如胃癌和乳腺癌，而已經(jīng)上市的曲妥珠單抗（赫賽汀）正式靶向這種蛋白，效果顯著。

2，另一種方法是確定癌細(xì)胞是否產(chǎn)生促進(jìn)癌癥進(jìn)展的突變（改變）蛋白質(zhì)。例如，細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)蛋白BRAF 在許多黑素瘤中以BRAF V600E存在。Vemurafenib（威羅非尼 Zelboraf?）靶向BRAF V600E。

3，研究人員還研究了癌細(xì)胞中存在的染色體異常，有時(shí)，這些染色體異常會(huì)導(dǎo)致融合基因（一種包含兩個(gè)不同基因部分的基因）的產(chǎn)生，其產(chǎn)物稱為融合蛋白，可能會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)展。例如，甲磺酸伊馬替尼（Gleevec?）靶向BCR-ABL融合蛋白，該融合蛋白由兩種基因組成，這些基因在一些白血病細(xì)胞中結(jié)合在一起并促進(jìn)白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)。

四，靶向治療分為哪幾類？

了解了靶向治療的幾種機(jī)理，我們?cè)賮?lái)看下靶向治療有哪些類型。大多數(shù)靶向療法是小分子或單克隆抗體。小分子藥物小到可以很容易地進(jìn)入細(xì)胞，所以它們常作用于細(xì)胞內(nèi)的目標(biāo)。單克隆抗體是不能輕易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的藥物，相反，它們附著在癌細(xì)胞表面的特定目標(biāo)上。

目前，根據(jù)FDA批準(zhǔn)的幾種靶向療法分為激素療法，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑，凋亡誘導(dǎo)劑，血管生成抑制劑，免疫療法和毒素遞送分子。這里簡(jiǎn)單給大家科普下：

激素療法：一些癌癥是依賴激素生長(zhǎng)的，比如乳腺癌和前列腺癌，因此阻止身體產(chǎn)生激素或干擾激素的生成就能阻止癌癥。這類藥物包括他莫昔芬和阿比特龍。

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑：一旦癌細(xì)胞接收到特定信號(hào)，就會(huì)通過(guò)一系列生化反應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)傳遞，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞大量增值分化。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑干擾這種不適當(dāng)?shù)男盘?hào)傳導(dǎo)。

基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑：可以控制基因表達(dá)中起作用的蛋白質(zhì)的功能。

細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑：細(xì)胞凋亡是人體用于去除不需要的或異常細(xì)胞的一種方法，但癌細(xì)胞具有避免細(xì)胞凋亡的策略。細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑可以繞過(guò)這些策略導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。

血管生成抑制劑：血液供應(yīng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)是腫瘤生長(zhǎng)所必需的。干擾血管生成的治療可能阻止腫瘤生長(zhǎng)。一些抑制血管生成的靶向療法會(huì)干擾血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的功能，阻斷腫瘤血管生成。比如貝伐單抗。

免疫療法：激活自身免疫系統(tǒng)破壞癌細(xì)胞。一些免疫療法是識(shí)別癌細(xì)胞表面特定分子的單克隆抗體。比如現(xiàn)在被譽(yù)為抗癌神藥的PD-1。

毒素遞送分子：提供有毒分子的單克隆抗體可特異性地導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。一旦抗體與其靶細(xì)胞結(jié)合，與抗體相關(guān)的毒性分子 - 例如放射性物質(zhì)或有毒化學(xué)物質(zhì) - 被細(xì)胞吸收，最終殺死該細(xì)胞。毒素不會(huì)影響缺乏抗體靶標(biāo)的正常細(xì)胞。比如現(xiàn)在新型的抗體偶聯(lián)藥物（T-DM1).

五，如何確定自己適不適合靶向治療？

有些癌癥，大部分患者都可以接受靶向治療 ，比如白血病，大多數(shù)患者都有BCR-ABL融合基因，可以使用在藥神中被廣為人知的救命藥格列衛(wèi)。

而對(duì)于其他癌癥類型，靶向治療的使用僅限于腫瘤具有明確靶標(biāo)的特定基因突變的患者;，必須進(jìn)行基因檢測(cè)測(cè)試患者的腫瘤組織以確定是否存在合適的靶點(diǎn)。沒(méi)有突變的患者不適合，因?yàn)橹委煕](méi)有任何目標(biāo)。關(guān)于基因檢測(cè)的相關(guān)問(wèn)題，大家可以仔細(xì)看看這篇文章：癌癥基因檢測(cè)“水很深”，請(qǐng)收藏這份史上最全的指導(dǎo)手冊(cè)（患者版）！

有時(shí)，靶向治療是癌癥確診后的首選治療方案，而有時(shí)，靶向治療是作為放化療無(wú)效，已經(jīng)沒(méi)有更好治療方法時(shí)的最后嘗試。最佳的選擇時(shí)間，需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生根據(jù)基因檢測(cè)報(bào)告和患者自身的情況判斷。

六，靶向治療有哪些局限性？

雖然靶向藥的效果遠(yuǎn)超化療，副總用也更小，但靶向治療確實(shí)也有一些局限性。

一，容易產(chǎn)生耐藥性。

靶向治療的耐藥性通常分為兩種方式發(fā)生：

• 靶標(biāo)本身通過(guò)突變而改變，使得靶向治療不再對(duì)其有效，

• 腫瘤找到實(shí)現(xiàn)不依賴于靶標(biāo)的腫瘤生長(zhǎng)的新途徑。

解決耐藥的方式有兩種：

• 聯(lián)合使用靶向治療。例如，最近的研究發(fā)現(xiàn)，使用兩種療法靶向細(xì)胞的不同部分的信號(hào)傳導(dǎo)途徑達(dá)拉菲尼和曲美替尼，對(duì)比單獨(dú)使用達(dá)拉菲尼，能顯著其減緩BRAF V600E突變黑色素的疾病進(jìn)展。

• 另一種方法是將靶向療法與一種或多種傳統(tǒng)化療藥物組合使用。例如，靶向治療曲妥珠單抗（赫賽汀）與多西他賽聯(lián)合治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果更好。

二，發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)，但是針對(duì)靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)方式難以開(kāi)發(fā)藥物。

典型的例子就是Ras基因，這種信號(hào)蛋白在多達(dá)四分之一的癌癥中發(fā)生突變（并且在大多數(shù)某些癌癥類型中，例如胰腺癌）。但迄今為止，沒(méi)有任何可直接靶向Ras信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑。

七，靶向治療的副作用有哪些？

靶向治療的毒性遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)化療藥物，因?yàn)榘┘?xì)胞比正常細(xì)胞更依賴于靶點(diǎn)。但是，靶向治療仍具有顯著的副作用。

其中最常見(jiàn)的副作用是腹瀉和肝臟問(wèn)題，如肝炎和肝酶升高。

其他副作用包括：

• 皮膚問(wèn)題（痤瘡皮疹，皮膚干燥，指甲變化，脫毛）

• 異常血液凝固和傷口愈合

• 高血壓

• 胃腸穿孔（一些靶向治療的罕見(jiàn)副作用）

需要提醒廣大病友注意的是，某些靶向治療的副作用出現(xiàn)預(yù)示著更好的預(yù)后。例如，在用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑厄洛替尼（Tarceva?）或吉非替尼（Iressa?）治療時(shí)發(fā)生痤瘡樣皮疹（類似痤瘡的皮疹）的患者，往往比不發(fā)生皮疹的患者治療效果更好。類似地，在用血管生成抑制劑貝伐單抗治療時(shí)發(fā)生高血壓的患者通常具有更好的預(yù)后。

八，目前各類癌癥獲批上市的靶向藥有哪些？

目前，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)用于治療各類癌癥的靶向藥如下：（其中一些靶向藥被批準(zhǔn)用于治療多種類型的癌癥），之前Rossy給大家專門整理過(guò)一篇靶向藥大全，想了解詳情的可以點(diǎn)擊：癌癥靶向及免疫藥物史上最全大盤點(diǎn)！

肺癌:

貝伐單抗，克唑替尼（Xalkori?） ，厄洛替尼，吉非替尼（IRESSA） ，馬來(lái)酸阿法替尼（Gilotrif?） ，色瑞替尼（LDK378 / Zykadia?） ，雷莫蘆單抗（ramucirumab Cyramza?） ，納武單抗（nivolumab Opdivo?），派姆單抗（pembrolizumab Keytruda?），奧希替尼（osimertinib Tagrisso?），耐西妥珠單抗（necitumumab Portrazza?），艾樂(lè)替尼（alectinib Alecensa?），阿特珠單抗（atezolizumab Tecentriq?），布加替尼（brigatinib Alunbrig?），曲美替尼（trametinib Mekinist?），達(dá)拉菲尼（dabrafenib Tafinlar?） ），德瓦魯單抗（durvalumab Imfinzi?），達(dá)克替尼（dacomitinib Vizimpro?），勞拉替尼（lorlatinib Lorbrena?），entrectinib （ Rozlytrek?）

乳腺癌:

依維莫司（Afinitor?） ，他莫昔芬（諾瓦得士），托瑞米芬（Fareston?） ，曲妥珠單抗（赫賽汀），氟維司群（FASLODEX） ，阿那曲唑（ARIMIDEX） ，依西美坦（Aromasin?） ，拉帕替尼（TYKERB） ，來(lái)曲唑（Femara?），帕妥珠單抗（Perjeta?），ado-trastuzumab emtansine（Kadcyla?），帕博西尼（palbociclib Ibrance?），瑞博西尼（ribociclib Kisqali?），馬來(lái)酸來(lái)那替尼（Nerlynx?），玻馬西尼（abemaciclib Verzenio?），奧拉帕尼（olaparib Lynparza?） ），阿特珠單抗（atezolizumab Tecentriq?）， FAM-曲妥珠單抗deruxtecan-nxki（Enhertu?）

結(jié)直腸癌：

西妥昔單抗（愛(ài)必妥），帕尼單抗（Vectibix?） ，貝伐單抗，ZIV-阿柏西普（Zaltrap?） ，瑞戈菲尼（Stivarga?） ，雷莫蘆單抗（Cyramza?） ，nivolumab（Opdivo?） ，易普利姆瑪（Yervoy ?）

膀胱癌：

Atezolizumab（Tecentriq?） ，nivolumab（Opdivo?） ，durvalumab（Imfinzi?） ，avelumab（Bavencio?） ， pembrolizumab（Keytruda?） ，erdafitinib（Balversa?） ，enfortumab vedotin-ejfv（Padcev ?）

腦瘤：

貝伐單抗（Avastin?），依維莫司（Afinitor?）

宮頸癌：

貝伐單抗（Avastin?），派姆單抗（Keytruda?）

食管癌：

曲妥珠單抗（赫賽汀），ramucirumab（Cyramza?） ， pembrolizumab（Keytruda?）

肝癌：

索拉非尼（Nexavar?），瑞格非尼（Stivarga?），納武單抗（nivolumab Opdivo?），樂(lè)伐替尼（Lenvima?），派姆單抗（pembrolizumab Keytruda?），卡博替尼（cabozantinib Cabometyx?），雷莫蘆單抗（ramucirumab Cyramza?）

胰腺癌：

厄洛替尼（Tarceva?），依維莫司（Afinitor?），舒尼替尼（Sutent?），奧拉帕尼（Lynparza?）

頭頸癌：

西妥昔單抗（Erbitux?）， 派姆單抗（Keytruda?），納武單抗（Opdivo?）

胃腸間質(zhì)瘤：

甲磺酸伊馬替尼（Gleevec?），舒尼替尼（Sutent?），瑞格菲尼（Stivarga?），avapritinib（Ayvakit?）

神經(jīng)內(nèi)分泌癌：

醋酸蘭瑞肽（Somatuline?Depot），巴文西亞（avelumab Bavencio?），lu 177-dotatate（Lutathera?），iobenguane I 131（Azedra?）

腎癌：

貝伐單抗（Bevacizumab Avastin?），索拉非尼（Nexavar?），舒尼替尼（Sutent?），帕唑帕尼（Votrient?），替西羅莫斯（temsirolimus Torisel?），依維莫司（Afinitor?），阿西替尼（Inlyta?），納武單抗（nivolumab Opdivo?）， 卡博替尼（Cabometyx?） ，樂(lè)伐替尼（lenvatinib Lenvima?） ，易普利姆瑪（Yervoy?） ，派姆單抗（pembrolizumab Keytruda?） ，巴文西亞（avelumab Bavencio?）

胃癌：

派姆單抗（Keytruda?）， 曲妥珠單抗（Herceptin?），雷莫蘆單抗（Cyramza?）

子宮內(nèi)膜癌：

Pembrolizumab（Keytruda?），lenvatinib mesylate（Lenvima?）

卵巢上皮癌/輸卵管癌/原發(fā)性腹膜癌：

貝伐單抗（Bevacizumab Avastin?），奧拉帕尼（olaparib Lynparza?），rucaparib camsylate（Rubraca?），尼拉帕尼（Zejula?）

神經(jīng)母細(xì)胞瘤：

Dinutuximab（Unituxin?）

軟組織肉瘤：

帕唑帕尼（Pazopanib Votrient?）， alitretinoin（Panretin?）

皮膚癌：

Vismodegib（Erivedge?），sonidegib（Odomzo?），ipilimumab（Yervoy?），vemurafenib（Zelboraf?），trametinib（Mekinist?），dabrafenib（Tafinlar?），pembrolizumab（Keytruda?），nivolumab（Opdivo?，cobimetinib（Cotellic?），aletretinoin（Panretin? ），avelumab（Bavencio?），encorafenib（Braftovi?），binimetinib（Mektovi?），cemiplimab-rwlc（Libtayo?）

前列腺癌：

卡巴他賽（Jevtana?），恩雜魯胺（Xtandi?），醋酸阿比特龍（Zytiga?），Xofigo?，apalutamide（Erleada?），達(dá)洛魯胺（Nubeqa?）

甲狀腺癌：

卡博替尼（Cometriq?） ，凡德他尼（Caprelsa?） ，索拉非尼（多吉美），lenvatinib甲磺酸酯（Lenvima?） ， trametinib（Mekinist?） ，dabrafenib（Tafinlar?）

白血病：

維甲酸（Vesanoid?），甲磺酸伊馬替尼（Gleevec?），達(dá)沙替尼（Sprycel?），尼洛替尼（Tasigna），波舒替尼（Bosulif?），利妥昔單抗（Rituxan?），阿侖單抗（Campath?），ofatumumab（Arz，奧比妥珠單抗（Gazyva?），依魯替尼（Imbruvica?），依德拉西布（Zydelig?），blinatumomab（Blincyto?），venetoclax（Venclexta?），鹽酸ponatinib（Iclusig?），midostaurin（Rydapthib?），依那西德，inotuzumab奧佐米星（Besponsa?） ，tisagenlecleucel（Kymriah?） ，吉妥珠單抗奧佐米星（米羅?） ，利妥昔單抗和人透明質(zhì)酸酶（利妥昔單抗Hycela?） ，ivosidenib（Tibsovo?） ，duvelisib（Copiktra?） ，moxetumomab pasudotox-tdfk（Lumoxiti?），馬來(lái)酸格拉斯德布（Daurismo?），吉特利替尼（Xospata?），塔格霍夫USP-erzs（Elzonris?）， acalabrutinib（Calquence?）

骨巨細(xì)胞瘤：

Denosumab（Xgeva?）

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高或錯(cuò)配修復(fù)缺陷的實(shí)體瘤：

派姆單抗（Keytruda?）

帶有NTRK基因融合的實(shí)體瘤：

拉羅替尼（Vitrakvi?），恩替替尼（ Rozlytrek?）

九，哪些靶向藥不需要做基因檢測(cè)？

國(guó)家衛(wèi)健委之前頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018 年版）》，明確指出：抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用需在病理組織學(xué)確診后或基因檢測(cè)后方可使用。其中也羅列了不需要癌癥基因檢測(cè)的常用的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物，如下：

貝伐珠單抗

重組人血管內(nèi)皮抑制素

鹽酸安羅替尼

依維莫斯

雷莫蘆單抗

阿帕替尼

瑞格菲尼

舒尼替尼

依維莫斯

索拉菲尼

樂(lè)伐替尼

替西羅莫斯

帕唑帕尼

阿昔替尼

十，什么時(shí)期接受靶向治療最好？

前文提到了，有時(shí)，靶向治療是癌癥確診后的首選治療方案，而有時(shí)，靶向治療是作為放化療無(wú)效，已經(jīng)沒(méi)有更好治療方法時(shí)的最后嘗試。最佳的選擇時(shí)間，需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生根據(jù)基因檢測(cè)報(bào)告和患者自身的情況判斷。

藥物選擇是個(gè)復(fù)雜的決定，需要考慮病情，患者狀態(tài)，療效，副作用，經(jīng)濟(jì)，醫(yī)保等綜合因素。總之，好藥不一定要留到最后用，就像熱菜不一定留到最后吃。科學(xué)使用藥物，讓患者活得更久，活得更好，和腫瘤長(zhǎng)期共存，才是我們的終極目標(biāo)。